Forsker vil udvikle ny genterapi mod Duchenne: ”Vi giver ikke op, fordi det er svært”

I slutningen af 1990’erne deltager lærestolsprofessor Uffe Birk Jensen i en konference, hvor udenlandske forskere præsenterer resultater, der på det tidspunkt blev opfattet som genterapiens store gennembrud.

Fra talerstolen fortæller de om en række børn med svær immundefekt, der er blevet behandlet med virusbaseret genterapi. Resultaterne skaber en næsten elektrisk stemning i rummet. For børnene, som tidligere havde været alvorligt syge, stod nu med et fungerende immunforsvar.

”Jeg husker, hvordan hele auditoriet rejste sig op i slutningen af foredraget af bare begejstring,” siger Uffe Birk Jensen med henvisning til, at det nu så ud til, at genterapi endelig kunne hjælpe mennesker og ikke kun fungerede på mus i laboratoriet og på celleplan.

Få år senere ændrede situationen sig drastisk. Fire ud af de ni behandlede børn udviklede leukæmi, fordi virusset, som forskerne havde brugt til at overføre det raske gen, havde sat sig et bestemt sted i arvemassen. I årevis blev feltet sat tilbage, fordi man først måtte forstå, hvorfor virusset udløste leukæmi, og hvordan genterapien kunne gøres sikker. Andre lignende forsøg med stofskiftesygdom havde samme tragiske udgang tilbage i 1999.

Foto: Jakob Stenbroen

Fortidens fejl spøger

Uffe Birk Jensen er klinisk lærestolsprofessor på Institut for Klinisk Medicin ved Aarhus Universitet og Aarhus Universitetshospital. Da jeg møder ham på hans kontor i Bartholin-Bygningen på Aarhus Universitet, fortæller han, at de fejlslagne forsøg stadig præger forskningsfeltet og ikke mindst den måde, han nu selv arbejder på med at udvikle en mulig genterapi for den arvelige muskelsvindssygdom Duchennes muskeldystrofi.

En behandling, der potentielt vil kunne hjælpe de knap 100 drenge og unge mænd, der lever med diagnosen. Læg dertil de 5-10 nye tilfælde, der hvert år kommer til.

Hans håb er, at genterapien måske vil kunne hjælpe drenge med duchennes med at bevare deres muskelkraft i længere tid.

Jeg synes, at sjældne arvelige sygdomme kræver lige så meget opmærksomhed som de hyppigere folkesygdomme.

“Mange af de arvelige sygdomme opstår helt uafhængigt af livsstil. Derfor synes jeg, at vi har en etisk forpligtelse til at forske i dem,” siger Uffe Birk Jensen.

Det skadede stykke klippes væk

I modsætning til 1990’ernes genterapi, hvor man sprøjtede store mængder virus ind i kroppen  arbejder Uffe Birk Jensen og andre forskere i dag på teknikker, der har markant lavere risiko for alvorlige immunreaktioner.

Mere konkret vil de ved hjælp af en særlig klippeteknik fjerne den lille del af arvematerialet, som gør, at kroppen ikke kan danne såkaldt dystrofin. Det er det protein, der holder muskelfibrene stabile, og som drenge med Duchenne ikke danner, fordi deres DMD-gen ikke virker.

Når det skadede stykke klippes væk, kan cellerne fremstille en kortere, men brugbar udgave af proteinet, som giver musklerne bedre mulighed for at fungere hos patienter med Duchennes muskeldystrofi. Det vil i sidste ende give et langsommere og mildere sygdomsforløb.

En anerkendt klippe-teknologi 

Selve teknikken med at klippe i DNA’et – den såkaldte CRISPR-teknologi – er ikke ny. Den blev udviklet i 2012 af den amerikanske biokemiker Jennifer Doudna og den franske mikrobiolog Emmanuelle Charpentier, som viste, hvordan systemet kunne programmeres til at klippe et helt bestemt sted i arvematerialet.

Opdagelsen revolutionerede genforskningen og gav dem Nobelprisen i kemi i 2020, fordi teknikken gør det muligt at ændre DNA langt mere præcist end tidligere.

“CRISPR-systemet kan klippe meget præcist i DNA. Men man kan stadig være bekymret for, om det også kommer til at klippe et forkert sted. Det kan have store konsekvenser, hvis man rammer et gen, der for eksempel beskytter os mod kræft,” forklarer Uffe Birk Jensen.

En tredimensionel DNA-struktur

Som noget nyt vil professoren og hans forskerkolleger tage udgangspunkt i, at DNA er foldet i en kompleks tredimensionel struktur inde i cellerne. Ved at udnytte denne rumlige organisering kan de styre indgrebet mere præcist og målrettet og med højere effektivitet.

“Noget af det, vi har arbejdet med de sidste par år, er at studere, hvordan DNA folder sig. Vi har set, at nogle familier har alvorlige sygdomme, fordi DNA folder sig forkert, selvom der ikke er noget galt med selve genet. Hvis DNA ligger på en forkert måde, kan gener komme i kontakt med dele af arvemessen, de ikke plejer, og så bliver de tændt eller slukket på forkerte tidspunkter,” siger Uffe Birk Jensen og fortsætter:

“Da vi først forstod, hvor meget DNA’s foldning betyder, blev det klart for os, at den tredimensionelle struktur også kan bruges aktivt. Inde i cellen er DNA pakket så tæt, at områder, der egentlig ligger langt fra hinanden på selve DNA-strengen, kan ligge lige ved siden af hinanden rent fysisk. Så det er langt mere effektivt at klippe dér, hvor DNA fysisk ligger tæt. Det gav os idéen til, at den samme mekanisme måske kan bruges til at fjerne den del af DMD-genet, der skaber sygdommen hos patienter med Duchenne,” siger han og uddyber:

“Det er en kompleks proces, der kan sammenlignes med et ormehul fra astrofysikken, altså en genvej, hvor afstande foldes sammen. Hvis man forestiller sig DNA som et langt stykke papir, kan to steder ligge meget langt fra hinanden, når man ser på rækkefølgen i DNA-strengen. Men når papiret foldes, kan de samme steder pludselig ligge helt tæt på hinanden. Det er det samme princip som et ormehul: Noget, der ser langt væk ud, er i virkeligheden lige ved siden af. Derfor er det måske mere effektivt at klippe dér, hvor DNA fysisk mødes”.

Der er dog den udfordring, at Duchenne-genet er det største gen i hele arvemassen og derfor meget uhåndterbart i laboratoriet.

Derfor er Uffe Birk Jensen og hans forskerteam nødt til at lave nogle kompromisser, hvor de laver en såkaldt Becker-variant af Duchenne genet.

 “Der findes familier, hvor store stykker af dystrofin-proteinet mangler, uden at de er syge, og derfor prøver vi at ændre en Duchenne-mutation til noget, der ligner en Becker-variant, som er en mildere sygdomstype, selvom halvdelen af genet mangler,” siger Uffe Birk Jensen.

Drevet af kompleksitet

Han forklarer, at strategien med at gøre DMD-genet mindre i princippet er en ’one size fits all’-strategi.

”Der findes mange forskellige mutationer i genet, og det vil være urimeligt dyrt at udvikle et målrettet lægemiddel til hver enkelt variant. Men hvis vi fjerner det område af genet, som kroppen faktisk kan undvære, så kan den samme tilgang bruges på tværs af mange patienter med andre arvelige sygdomme,” siger Uffe Birk Jensen.

Han ved godt, at der kan gå mange år, før hans forskning kan udmunde i en egentlig behandling Men netop derfor mener han, at forskningen skal fortsætte.

“Duchenne er en stor udfordring behandlingsmæssigt på grund af genets karakter. Men det er også noget af det, der driver mig. Det kan godt være, at det ikke bliver vores metode, der vinder, men det er vigtigt at få det undersøgt,” siger han.

Bare det, at vi gør det, skaber opmærksomhed inden for feltet og kan inspirere andre. Vi giver ikke op, fordi det er svært.